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  • Foto del escritorJulieta Roco

Sistemas Microfisiológicos Humanos como modelos in vitro: usos y ventajas


¿Qué son los Sistemas Microfisiológicos?

Los avances en ingeniería de tejidos y microfabricación han permitido la obtención in vitro de un tejido u órgano mediante la diferenciación a partir de células humanas primarias en una disposición espacial similar a la observada in vivo.


El sistema microfisiológico es una recapitulación a menor escala de la unidad funcional de un órgano o tejido. El sistema microfisiológico humano ideal tiene las siguientes características: arquitectura multicelular similar al tejido nativo; representación funcional de la biología humana normal; funcionamiento reproducible y viable en condiciones fisiológicas durante varias semanas; características clave de los fenotipos normales y de enfermedad; rango de comportamiento funcional que representa la diversidad de la población; capaz de integrarse con otros sistemas de órganos; y susceptible de detección de alto contenido para pruebas de eficacia de dosis repetidas, y para evaluar la farmacocinética y toxicología [absorción, distribución, metabolismo, excreción (ADMET)] u otras pruebas de seguridad.


Se han desarrollado sistemas microfisiológicos humanos para el corazón, hígado, glomérulo renal, túbulo proximal renal, aparato reproductor femenino, barrera placentaria, corazón, músculo esquelético, vaso sanguíneo, tejido adiposo blanco, microvasculatura y barrera hematoencefálica.


Ventajas

Si bien los estudios toxicológicos en animales proporcionan información importante sobre los efectos de fármacos, químicos y otros compuestos de interés, los niveles de expresión y las actividades de las enzimas hepáticas clave y los transportadores renales difieren entre los humanos y los modelos animales que se utilizan en muchos estudios de distribución de fármacos.


En muchos casos, un ratón transgénico puede ser el único modelo preclínico. Sin embargo, un modelo de ratón transgénico a menudo no coincide con la gravedad o el fenotipo ni comparte la misma base genética de la enfermedad humana relacionada. Por ejemplo, los humanos y los ratones exhiben diferentes respuestas transcripcionales a las enfermedades inflamatorias. Es así que los modelos animales tienen un uso limitado cuando se estudia la respuesta a las toxinas ambientales en personas que pueden ser más susceptibles que la población general, como el feto en desarrollo, los niños, los ancianos y las personas con enfermedades.


En este sentido, los sistemas microfisiológicos humanos representan un enfoque actual para reproducir la función de los órganos in vitro. Estos sistemas pueden potencialmente proporcionar ensayos necesarios para comprender el mecanismo de acción de la sustancia prueba. Los modelos de cultivo que replican la función de órganos y las interacciones entre tipos de células y tejidos van más allá de los enfoques existentes en vías individuales y proporcionan un medio para analizar la función dependiente del contexto. Las medidas funcionales de los sistemas microfisiológicos demuestran que pueden reproducir los comportamientos del tejido nativo.

Es posible interconectar múltiples sistemas microfisiológicos para replicar las interacciones entre varios órganos. Las tasas de flujo a los órganos se basan en la distribución del flujo por todo el cuerpo y el tiempo de residencia en cada tejido. Mediante el acoplamiento de modelos hepáticos e intestinales, se demostró el metabolismo de primer paso y se evaluó la contribución de cada órgano y las interacciones órgano-órgano. Con la incorporación del riñón se permitió evaluar la absorción, el metabolismo y la excreción. Los valores de aclaramiento resultantes para una serie de fármacos fueron similares a los resultados informados in vivo en humanos. La vinculación de otros órganos a los módulos intestino-hígado-riñón permitió evaluar el transporte y el metabolismo, el transporte hematoencefálico, la toxicidad del músculo esquelético y la biodistribución. La integración del sistema ha oscilado entre dos y trece órganos, lo que indica que muchas de las características de todo el cuerpo humano se pueden replicar en sistemas microfisiológicos.


Estas tecnologías ofrecen el potencial de proporcionar mejores modelos in vitro para realizar estudios toxicológicos al modelar más de cerca el entorno in vivo, debido a que las vías de señalización y las respuestas activadas en respuesta a fármacos, toxinas o contaminantes dependen del entorno local, lo que afecta en gran medida la forma en que un fármaco o una sustancia química ambiental afecta la respuesta.


Por lo tanto, los avances en los métodos para producir células y tejidos diferenciados a partir de células madre pluripotentes humanas (hPS) o células madre pluripotentes inducidas (iPS), así como la transdiferenciación de un tipo celular a otro, ofrecen nuevas oportunidades para desarrollar modelos de enfermedades in vitro y desarrollar nuevas terapias, como así también para estudiar mecanismos toxicológicos.


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