En las últimas décadas la industria farmacéutica orientó una parte significativa de sus esfuerzos al desarrollo de productos biológicos, con los que se busca atender situaciones clínicas que no hallan respuesta terapéutica en las pequeñas moléculas.
En esta línea de desarrollo el uso de animales es intensiva, ya que no solo se emplean en las fases de desarrollo y evaluación para el registro sino también para la prueba de seguridad de cada lote de producto, un requerimiento regulatorio insalvable dada la potencial variabilidad entre lotes.
En atención a los principios de las 3Rs, en los últimos años comenzó a desarrollarse una iniciativa compartida entre la Organización Mundial de la Salud y el Centro del Reino Unido NC3Rs (National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research) que tiene como finalidad aplicar estos principios al control de calidad de los distintos lotes de biológicos.
Entre los argumentos que esgrimen los participantes de la iniciativa ocupa un lugar importante la discusión acerca de la reproducibilidad de los ensayos con animales, una limitación que viene discutiéndose en distintos ámbitos cada vez con más insistencia. El uso de animales de experimentación se basó históricamente en que los mismos parecían irremplazables para evaluar respuestas complejas. Así es como tanto para las pruebas de concepto como para los ensayos de seguridad y eficacia la industria farmacéutica se apoyó muy especialmente en los ensayos con animales de experimentación. Voces de distintos ámbitos están señalando, sin embargo, que la variabilidad entre especies, las diferencias biológicas entre las especies usadas como modelo experimental y el humano y la dispersión que puede observarse entre resultados obtenidos en distintos laboratorios opaca la confianza que razonablemente veníamos teniendo en las observaciones hechas en ratas, ratones, conejos o perros. ¿No serán tan o más confiables los resultados obtenidos en sistemas libres de animales?
Con esta línea de razonamiento es que va desarrollándose la iniciativa antes comentada que tiene como protagonistas a dos organismos líderes como son la OMS y el NC3Rs. Los avances en este desarrollo fueron recientemente publicados por Elliott Lilley y cols. en una comunicación breve de la revista Biologicals (Lilley et al., 2021).
Los autores recogen como punto de partida las recomendaciones que ya se están en aplicación en la Unión Europea. Tal es el caso del reemplazo de la prueba de pirogenicidad hecho en conejos por la prueba de activación de monocitos. Sin embargo, indican que una de las dificultades para avanzar con la implementación de las 3Rs para el control de lotes de biológicos es la falta de concordancia entre criterios regulatorios de distintos países. Estas diferencias entre naciones y entre autoridades regulatorias, que incluso difieren en cuáles son los requisitos aplicables a los ensayos con animales, obliga a las empresas que comercializan y registran productos biológicos a realizar pruebas con pequeñas diferencias en los distintos países en los que los tienen registrados.
Es más, aun cuando la OMS y la FDA han dado pasos para armonizar los criterios regulatorios aplicables a los productos biológicos, hay mucho camino por recorrer. Un ejemplo proporcionado por los autores es la exigencia de presentar los resultados de una prueba de inocuidad. Si bien en el año 2018 el Comité de Expertos para la Estandarización de Biológicos de la OMS acordó que dicha prueba dejaría de ser necesaria (en concordancia con una decisión previa de la FDA), muchas guías de la propia OMS todavía lo incluyen. Se requiere entonces un doble movimiento: armonizar las exigencias aplicables al control de calidad de lotes de biológicos por un lado y consensuar cuáles métodos alternativos podrían reemplazarlos.
En 2019 se propuso al Comité de Expertos la realización de una revisión de las guías y procedimientos aplicables para la evaluación de calidad de biológicos que tendría como objetivo precisamente salvar estas dos cuestiones. Dicha revisión se llevaría a cabo en dos etapas. La primera, que se prevé que concluya en el último cuatrimestre de 2023 se propone analizar los requerimientos regulatorios actuales, con el asesoramiento del NC3Rs evaluar la oportunidad de reemplazar los mismos por ensayos alternativos e interactuar con las empresas productoras de estos principios activos para recoger sus impresiones al respecto. La segunda etapa, cuya duración estimada es de 3 años, es la etapa de implementación de las recomendaciones que hayan surgido de la primera y la evaluación de sus resultados.
Este camino es un ejemplo más de cómo la armonización de criterios regulatorios es el requisito inicial no sólo para reducir el uso de animales de experimentación sino también para consensuar qué alternativas pueden implementarse para su reemplazo, dos de las 3Rs en aplicación. Esta história… continuará.
Bibliografía
Lilley E, Isbrucker R, Ragan I, Homes A. (2021). Integrating 3Rs approaches in WHO guidelines for the batch release testing of biologicals. Biologicals 74 (2021) 24–27. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2021.10.002