¿Son todos los métodos in vivo más fieles que los alternativos para predecir fenómenos en seres humanos? ¿Es sólo por razones humanitarias que debemos orientarnos hacia los métodos alternativos? En esta entrega del Boletín reflexionamos acerca de un criterio que podría organizar los razonamientos con que intentamos responder a estas preguntas: el dominio de aplicación, o el “para qué” del método en cuestión.
En un artículo publicado en el último número de nuestro Boletín (Wikinski, 2022) discutíamos los aspectos que hacen que un modelo, sea este alternativo o con animales de experimentación, tenga valor predictivo. Poníamos en foco la robustez del método, aspecto subsidiario en gran medida de su reproducibilidad. Decíamos que había al menos dos elementos a los que había que prestar atención: la variabilidad del método - que surge de la matriz biológica en que se lleva a cabo- y la finalidad que el mismo persigue. Por ejemplo, el test de Draize, que emplea el ojo del conejo para predecir los efectos dañinos de distintos productos, entrega resultados altamente variables y en tal sentido puede resultar poco predictivo. Pero la capacidad predictiva de la prueba de HET-CAM, un método alternativo que emplea la membrana corioalantoidea del huevo de gallina como sustrato biológico, puede resultar más o menos predictivo según el uso que tenga la sustancia ensayada (tiempo de permanencia en contacto con el ojo) o el tipo y la concentración de surfactantes que contenga, como demostramos en el LMA (Rivero et al., 2021). De este modo, el “para qué” es un factor central a la hora de anticipar la utilidad de un método. En esta entrega desarrollaremos con más detalle este último punto.
Todos los abordajes experimentales que empleamos se fundamentan, en última instancia, en la premisa de que la matriz en que los llevamos a cabo (o el modelo) representa con razonable fidelidad lo que sucede en la realidad a la que esperamos aplicar nuestros descubrimientos. Sería esto precisamente lo que les confiere valor predictivo.
Pero ¿qué tan cierta es esta premisa? O, en otros términos ¿basta con admitir cierta cercanía filogenética entre un animal de experimentación y el ser humano, por ejemplo, para dar por válida la aplicación al ser humano de los resultados obtenidos en aquellos? La respuesta, como adivinarán nuestros lectores, no es universalmente afirmativa.
Por ejemplo ¿es lo mismo estudiar el efecto de un tratamiento para la diabetes en un animal en el que la diabetes se generó destruyendo farmacológicamente (con estreptozotocina) las células del páncreas que secretan insulina que hacerlo en personas diabéticas? La respuesta es compleja, ya que probablemente algunas de las preguntas experimentales puedan ser contestadas con bastante precisión, mientras que muchas otras no. La diabetes es un proceso que a lo largo del tiempo va dejando huella en muchos órganos y sistemas. Un animal transformado en “diabético” experimentalmente seguramente manifestará algunas de las características de la enfermedad, pero muy probablemente no aquellas que requieren años de evolución. Si lo que nos proponemos es estudiar la eficacia de un nuevo tratamiento para prevenir estas complicaciones a largo plazo, la respuesta a nuestra pregunta sería negativa. Entonces vemos que las aparentes semejanzas entre los animales y los seres humanos no nos garantizan la utilidad de los primeros para predecir el comportamiento de los segundos frente a un tratamiento, por ejemplo. Esta conclusión es realmente importante, porque aun cuando en los ámbitos científicos hay alguna advertencia acerca del asunto, es muy frecuente el deslizamiento de un modelo útil para una cosa hacia su empleo para otra muy distinta sin llevar a cabo un análisis pormenorizado acerca de la validez de tal movimiento.
Para llevar a cabo este análisis, imprescindible en el campo experimental, algunos autores (Pallocca & Leist, 2022) proponen organizar los distintos objetivos experimentales en grandes dominios de aplicación, ejemplos de los cuales serían la toxicología, la fisiopatogenia o la terapéutica. Para algunos de estos dominios pueden ser válidos los ensayos con animales, mientras que, para otros, modelos más simples pueden resultar predictivos. Por ejemplo, algunas investigaciones sobre mecanismos fisiopatogénicos pueden llevarse a cabo en sistemas simples (como órganos aislados) y otros exigen un animal vivo, siempre y cuando, claro está, el animal pueda expresar razonablemente bien aquello que sucede en el ser humano. Por otro lado, los efectos tóxicos de una sustancia sobre un órgano o sistema tal vez puedan predecirse con razonable precisión usando sistemas simples de células de dicho órgano o sistema, pero si lo que buscamos es conocer la toxicidad de la sustancia en un ecosistema, necesitaremos otro procedimiento. Cuanto más precisa sea la definición del “para qué” hacemos el ensayo o del dominio de aplicación en el que se inscribe la pregunta que buscamos responder, más probabilidades tenemos de que los resultados obtenidos sean predictivos.
Dicho esto, nos permitimos una última reflexión, sobre todo porque lo que nos convoca a nosotros y a nuestros lectores son los métodos alternativos al uso de animales. Si aceptamos que no necesariamente un animal de experimentación es el modelo más adecuado para investigar acerca de fenómenos que suceden en el ser humano, entonces también es un error calibrar la validez de los métodos alternativos tomando como base las observaciones in vivo. Esta aplicación de una suerte de propiedad transitiva por la que los resultados de un método alternativo deben reproducir los obtenidos en animales para considerar válido a dicho método se descubre entonces como potencialmente falaz. Los ensayos in vivo no pueden ser considerados el “gold standard” de los métodos alternativos para cualquier dominio de aplicación.
El debate acerca de la validez de distintos procedimientos en distintos dominios de aplicación recién comienza y augura desarrollos que nos exigirán conocimientos profundos de los modelos que usamos, de aquello que dichos modelos pretenden reproducir y un pensamiento crítico que se inscribe en el campo de la epistemología[1]. Los organismos regulatorios deberán liderar este intercambio ya que son quienes tienen la responsabilidad de validar los resultados científicos para su aplicación en la realidad. Es realmente un gran desafío. Algunos autores propugnan el desarrollo de una “métrica” que permita definir qué tanto se aproxima un modelo a aquello que quiere representar. Dados los innumerables modelos disponibles, es un debate que está comenzando y que promete ser prolongado y complejo. Pero indudablemente, es necesario.
Bibliografía
Pallocca, G., & Leist, M. (2022). On the Usefulness of Animals as a Model System (Part II): Considering Benefits within Distinct Use Domains. Altex, 39(3), 531–539. https://doi.org/10.14573/ALTEX.2207111
Rivero, N., Lenze, M., Izaguirre, M., Perez Damonte, S., Aguilar, A., Wikinski, S., & Gutiérrez, M. (2021). Comparison between HET-CAM protocols and a product use clinical study for eye irritation evaluation of personal care products including cosmetics according to their surfactant composition. Food and Chemical Toxicology, 153(April). https://doi.org/10.1016/j.fct.2021.112229
Wikinski, S. (2022). Métodos alternativos o experimentos con animales: ¿de qué depende su utilidad? In https://www.metodos-alternativos.com/post/m%C3%A9todos-alternativos-o-experimentos-con-animales-de-qu%C3%A9-depende-su-utilidad.
[1] La Epistemología es la rama de la Filosofía que se ocupa de estudiar los fundamentos y los métodos del conocimiento científico. Muy a grandes rasgos se ocupa de responder a la pregunta “¿cómo es que sabemos lo que sabemos?”