¿Métodos alternativos o experimentos con animales? Qué se está discutiendo. Parte 3
En números previos de este Boletín (Wikinski 2023, Wikinski 2022) hemos venido presentando una matriz de pensamiento que intenta ubicar los métodos alternativos al uso de animales dentro del repertorio de procedimientos capaces de predecir con precisión y reproducibilidad los efectos que una sustancia o una mezcla de ellas pueda tener sobre la salud humana. En esta entrega retomamos la temática, poniendo el acento en lo que se expone al respecto en un artículo de muy reciente aparición (Schmeisser et al., 2023).
En este momento del desarrollo de la toxicología preclínica nos vemos inmersos en intensos debates acerca de los alcances y las limitaciones de las nuevas metodologías que prescinden del uso de animales y los pasos que deberían darse para superarlas. Pero no seríamos justos con la historia de la disciplina si no recordáramos que los ensayos con animales tienen su origen en una verdadera tragedia sucedida en los años ´50 del siglo pasado, cuando aun no estaba regulada su obligatoriedad antes de la introducción al mercado de nuevos fármacos. Nos referimos a la pandemia de enfermedades congénitas producidas por la talidomida, un medicamento desarrollado inicialmente por una farmacéutica alemana, Chemie Grünenthal GmbH, que propuso su uso para el tratamiento de las náuseas y los vómitos de los primeros meses del embarazo. La popularidad de este recurso, que pasó a la prescripción sin pruebas previas que mostraran su seguridad, produjo más de 10.000 nacimientos con malformaciones congénitas, la mayoría de ellas muy graves (Gatti, 2018). Ese fue el origen de la normativa que obliga a presentar ante las autoridades regulatorias resultados de ensayos preclínicos de seguridad, y en especial de embriotoxicidad, para la aprobación de nuevas drogas. Estos ensayos se llevan a cabo en animales de experimentación. Esta normativa, seguramente, salvó a muchos millones de seres humanos de padecimientos severos.
Entonces, ¿por qué habríamos de cambiar la normativa? La extensa y conceptual revisión de Schmeisser y colaboradores (2023) pone en perspectiva tanto las limitaciones de los ensayos con animales como las que todavía tienen las alternativas con que pretendemos superarlas. En esta entrega vamos a repasar, muy sucintamente, algunas de sus argumentaciones.
Junto con las reservas éticas acerca de la crueldad implícita en el uso de animales de experimentación, los autores analizan otros aspectos. Desde el año 2007 la Unión Europea puso en vigencia el sistema de Registro, Evaluación, Autorización y Restricción para la comercialización de sustancias químicas (REACH por sus siglas en inglés) (Unión Europea 2006). Con esta normativa se busca reducir los riesgos potenciales de nuevos químicos. A lo largo de estos 16 años este sistema logró establecer la base de datos más extensa del mundo que recopila lo que se conoce de miles de sustancias comercializadas en el mercado europeo.
Un estudio publicado en 2018 (Luechtefeld et al., 2018) aplicando herramientas de aprendizaje automático, más conocido por su nombre en inglés machine learning, sobre la base de datos que recopilaba la información de 10.000 sustancias ensayadas bajo guías de la OECD que habían empleado animales de experimentación para probar toxicidad oral o dérmica aguda, irritación ocular y dérmica, mutagenicidad y genotoxicidad demostró que usando el mismo método la posibilidad de obtener el mismo resultado es de entre un 78 y un 86%. Esto indicaría que, al menos para estos outcomes, no sería necesario repetir los experimentos para sustancias que ya se encuentran en la base de datos. Es más, los autores usaron los resultados de 866.000 sustancias para entrenar al sistema en la obtención de evidencia con resultados alentadores.
Nótese que este avance sólo fue posible porque miles de ensayos con animales se recopilaron de manera sistemática. Sin embargo, para enorme cantidad de sustancias la información disponible es aun insuficiente o sencillamente no existe. Como resume el trabajo de Schmeisser antes citado (Schmeisser et al., 2023), la velocidad con que se obtienen resultados no acompaña la velocidad del desarrollo industrial. Y una de las cuestiones que señalan los autores, respaldándose en información de otros trabajos, es que las pruebas con animales como único recurso para zanjar esta limitación, no augura que la brecha entre desarrollo y conocimiento requerido para la autorización se cierre adecuadamente en el breve plazo. En este sentido, el desarrollo y validación de nuevas aproximaciones que complementen o eventualmente sustituyan a los ensayos con animales tendría una justificación.
Una justificación adicional es que los ensayos de toxicidad convencionales, llevados a cabo en animales, en principio logran demostrar los efectos adversos denominados “apicales” es decir, los resultantes a nivel sistémico y generalmente muy evidentes y tal vez desatiendan o pasen por alto otros efectos más sutiles que deberían ser motivo de ensayos específicos. Así, el proceso de evaluación se extiende y se complejiza enormemente.
Las nuevas metodologías alternativas, entonces, deben ser pensadas y evaluadas a la luz, al menos, de estos requerimientos normativos: proporcionar un camino más seguro y menos costoso en tiempo y recursos, para obtener la información que necesitan los organismos regulatorios para la toma de decisiones. En este sentido, la combinación de métodos in silico, in chemico e in vitro, cuya variedad se va incrementando a escala exponencial, apoyada sobre todo por los conocimientos basados en los mecanismos que subyacen al efecto adverso examinado, genera la expectativa de contar con bases de datos que enriquezcan y colaboren en la predicción de seguridad que el desarrollo industrial y científico requiere.
Referencias bibliográficas
Gatti CF (2018) La talidomida y su tragedia. Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana 46(3): 233–235. Available at: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=85357&id2=.
Luechtefeld T, Marsh D, Rowlands C, et al. (2018) Machine learning of toxicological big data enables read-across structure activity relationships (RASAR) outperforming animal test reproducibility. Toxicological Sciences 165(1): 198–212. DOI: 10.1093/toxsci/kfy152.
Schmeisser S, Miccoli A, von Bergen M, et al. (2023) New approach methodologies in human regulatory toxicology – Not if, but how and when! Environment International 178(March): 108082. DOI: 10.1016/j.envint.2023.108082.
Unión Europea (2006) Reglamento CE n° 1907/2006. Available at: http://data.europa.eu/eli/reg/2006/1907/2014-04-10.